ในตอนที่พระนางเดินทางมาถึงสเปน พระราชินีนาถอิซาเบลและพระเจ้าเฟร์นันโดรับรู้ได้ว่าพระราชธิดาของพระองค์ยังมีสภาพจิตใจเช่นเดิมไม่เปลี่ยน พระราชินีแห่งโปรตุเกสยังคงเศร้าหมองและเป็นทุกข์เหมือนเช่นก่อนหน้าที่จะสมรสครั้งที่สอง โดยขณะเดินทางมาสเปน พระนางกำลังตั้งครรภ์ได้ห้าเดือน

ในคืนวันที่ 23 สิงหาคม ค.ศ. 1498 พระนางอิซาเบลได้ให้กำเนิดพระราชโอรสซึ่งเข้ารับการทำพิธีศีลล้างบาปด้วยชื่อมิเกล ดิ ลา ปาซที่ปราสาทของบิชอปแห่งซาราโกซา หลังให้กำเนิดพระราชโอรสเพียงชั่วโมงเดียวพระนางอิซาเบลก็สวรรคต ซึ่งน่าจะเป็นผลข้างเคียงจากการอดอาหารและบำเพ็ญทุกรกิริยาอย่างต่อเนื่อง เจ้าชายน้อยกลายเป็นทายาทในบัลลังก์โปรตุเกส กัสติยา และอารากอน ทว่าต่อมาทรงสิ้นพระชนม์ในปี ค.ศ. 1500